Идеальная комбинация: можно ли привиться разными вакцинами от коронавируса?

Спустя год пандемии стало окончательно ясно, что справиться с ковидом только ограничительными мерами не получится: вирус возвращается даже в страны, где его, казалось бы, полностью истребили. Взять вирус под контроль получится только при помощи вакцинации.

Несмотря на гигантские деньги, которые вкладываются в исследования и производство вакцин, их все равно критически не хватает — особенно учитывая, что все использующиеся сейчас препараты требуют двукратного введения. В таких условиях естественным образом встает вопрос: а нельзя ли сочетать препараты различных производителей, используя для первой вакцинации один, а для второй — другой? Такое решение могло бы решить множество логистических проблем и закрыть дыры в производстве — например, в конце года сообщалось, что компании, выпускающие российский «Спутник», не могут произвести достаточное количество второго компонента вакцины. Но безопасно ли совмещать вакцины, работающие на разных платформах? И если да, то как долго будет длиться защита, полученная по такой смешанной схеме?

Строгий ответ на эти два вопроса — мы не знаем, так как не было проведено соответствующих клинических испытаний. Однако данные о работе иммунитета, которые у нас сегодня есть, и результаты многочисленных опытов на животных и даже немного на людях однозначно указывают, что использование разных вакцинных препаратов для первой и последующей инъекций вполне допустимо. Более того, такой подход часто позволяет получить более стойкий и эффективный иммунный ответ, чем многократное применение одинаковых компонентов.

Хорошо забытое старое

Прежде чем углубиться в иммунологические подробности, заметим, что каждый россиянин, чьи родители не были антипрививочниками, на себе испытал схему, когда от одной и той же болезни прививают разными вакцинами. Вакцинация от полиомиелита в России, а до этого в СССР проводится в шесть этапов, первые два из которых используют инактивированную вакцину, а последующие — оральную живую вакцину. Живая полиовакцина представляет собой раствор ослабленных вирусов полиомиелита, который капают детям на язык. Попадая в кишечник, вакцина способствует формированию иммунитета к вирусу именно там — это называется местным иммунитетом. Так как вирусные частицы размножаются именно в кишечнике, сформированный вакциной кишечный иммунитет максимально эффективно прерывает размножение вирусных частиц. Благодаря этому вакцинированные не могут быть передатчиками полиовируса: их иммунитет так быстро подавляет размножение вирусных частиц, что концентрация не достигает необходимых для заражения окружающих значений.

Во время активной кампании по ликвидации полиомиелита в 1960–1970-е годы младенцы во всем мире получали весь курс иммунизации живой вакциной (до этого больше применялась инактивированная). Массовая вакцинация привела к практически полному истреблению заболевания, и многие страны стали постепенно переходить от использования живой вакцины опять к инактивированной. Она менее эффективна, не формирует местный иммунитет и поэтому не может предотвратить распространение дикого вируса. Причина возврата к инактивированной вакцине — исключение крайне редкого, но реально существующего риска так называемого вакциноассоциированного паралитического полиомиелита (ВАПП), когда либо сам привитый, либо кто-то из его окружения, у кого нет иммунитета к полиовирусу, заболевает полиомиелитом, вызванным не диким штаммом, а штаммом из вакцины. Другая причина — возможность включать инактивированную вакцину от полиомиелита в комбинированные препараты, содержащие вакцины от других заболеваний. Живую оральную вакцину всегда дают отдельно, что усложняет логистику, особенно в развивающихся странах.

Сегодня часть государств полностью перешла на инактивированную вакцину, но многие продолжают использовать схему, когда первые раунды вакцинации проводятся инактивированной вакциной, а последующие — живой. Исследования показывают, что такая стратегия обеспечивает максимальную защиту: у привитых формируется как высокий титр системных антител, так и специфическая защита в кишечнике. Никаких побочных явлений при введении разных типов вакцин не наблюдается.

Все лучшее вместе

И здесь самое место перейти от полиомиелита к коронавирусу. Комбинированная схема вакцинации от полиомиелита позволяет использовать достоинства двух типов вакцин и нивелировать их недостатки. Инактивированная вакцина безопасна и обеспечивает хороший уровень индивидуальной защиты, но не формирует кишечный иммунитет, а значит, не может предотвратить передачу дикого вируса. Живая вакцина дает кишечный иммунитет, но ее использование связано с риском ВАПП. Сочетание двух препаратов радикально снижает риски ВАПП и позволяет сформировать кишечный иммунитет.

Такой подход — использовать достоинства разных типов вакцин, комбинируя для иммунизации более одного препарата — можно применять для вакцинации против любых заболеваний. У этой схемы есть специальное название — гетерологичный прайм-буст режим (от английского heterologous prime-boost, где prime — это первичная прививка, а boost — последующие), но до недавнего времени она почти не применялась. Главная причина — схема, когда для формирования полноценного иммунитета используют несколько инъекций (или другого способа введения) одной и той же вакциной, дает вполне надежную защиту. Но в последние годы, когда ученые начали более детально разбираться в молекулярных тонкостях работы иммунной системы, появляется все больше работ, показывающих, что использование для прайма и буста разных вакцинных платформ дает, скажем так, более разносторонний иммунитет. Это связано с тем, что разные типы вакцин по-разному предъявляют иммунной системе антиген (фрагмент патогена), на который и формируется иммунный ответ.

Например, субъединичные вакцины, состоящие из искусственно синтезированных белков патогена или их фрагментов, хорошо стимулируют выработку антител, но обычно совсем не работают на выработку клеточного иммунитета — тренировку особых клеток-лимфоцитов, которые узнают и убивают зараженную клетку. Потому что субъединичные вакцины показывают иммунной системе антиген как бы снаружи — фрагменты белков, которые вкалывают вам в плечо, не попадают в клетки. Чтобы пробраться туда, нужно прикладывать специальные усилия: вспомним, например, коронавирус и его знаменитый спайк-белок, который прикрепляется к клеточным рецепторам ACE2, затем подставляется еще одному клеточному белку-протеазе, которая разрезает спайк, после чего он меняет свою конформацию и «подтягивает» вирусную частицу ближе к поверхности клетки. Белки из субъединичных вакцин просто болтаются в межклеточном пространстве, где их, разумеется, тоже находят иммунные клетки, но только некоторые, которые специально захватывают все чужеродное, чтобы потом показать более серьезным игрокам иммунитета.

С другой стороны, векторные вакцины отлично умеют проникать в клетки — потому что они есть не что иное, как вирусы, а вирусы миллионы лет оттачивали именно этот навык. Векторные антикоронавирусные вакцины, которые уже получили разрешение на использование, созданы на базе аденовирусов, вызывающих у человека и приматов простуды. Из них вырезаны гены, отвечающие за патогенность и размножение, поэтому привести к болезни они не могут, но вот с доставкой внутрь клеток вставленного в их геном ген спайк-белка коронавируса справляются на отлично. Внутри клеток аденовирус распаковывает свою ДНК (в отличие от SARS-CoV-2, геном аденовирусов записан на молекуле ДНК) и заставляет клетку синтезировать с нее белки, в том числе коронавирусный спайк-белок. Клетка послушно синтезирует, а потом разрезает некоторые из этих белков на маленькие кусочки и выставляет на специальных белковых молекулах на поверхность. Там их рано или поздно изучат особые лимфоциты и, если обнаружат, что какой-то фрагмент не относится к собственным белкам организма, запустят цепочку защитных реакций.

Обязательная презентация всех белков таким клеткам-инспекторам — важнейший защитный механизм, благодаря которому иммунная система вовремя замечает клетки, в которых появились необычные белки — не обязательно, кстати, вирусные, это могут быть, например, странные белки переродившихся раковых клеток. Именно на обнаруженные внутри обычных клеток чужеродные молекулы формируется тот самый клеточный иммунитет, о котором мы говорили выше (на самом деле, все сложнее, но в данном случае это не так важно). Помимо векторных вакцин, способностью хорошо стимулировать эту ветвь иммунитета отличаются мРНК-вакцины.

Используя вакцины разных типов, содержащие один и тот же антиген — в случае имеющихся вакцин от коронавируса это спайк-белок, — можно стимулировать обе ветви иммунитета. Пока в широкий прокат не вышла ни одна субъединичная вакцина, но, если выяснится, что они слабо провоцируют клеточный иммунитет, такие препараты можно будет сочетать с мРНК или векторными вакцинами. Кроме того, использование субъединичной или мРНК-вакцины до или после введения векторной позволит решить проблему сформировавшегося после первой прививки иммунитета собственно к вектору. Иммунный ответ к вектору мешает «допиливанию» иммунного ответа против спайк-белка при повторном введении векторной вакцины. 

Минорные отличия

У разных вакцинных платформ есть и более тонкие отличия. Отчеты о формировании иммунного ответа у добровольцев, получивших векторные и мРНК-вакцины от коронавируса, утверждают, что оба типа вакцин дают хороший титр антител и в должной мере стимулируют клеточный ответ. Однако детальные характеристики иммунных ответов могут отличаться. Даже разные типы аденовирусов дают не совсем одинаковую реакцию — и в этом смысле схема, используемая вакциной «Спутник», тоже является гетерологичным прайм-буст режимом. Первая инъекция делается аденовирусом 26-го типа, он же Ad26, а вторая — аденовирусом Ad5. Разработчики выбрали такой подход, чтобы в первую очередь преодолеть проблему предсуществующего иммунитета к аденовирусам у людей: вероятность, что они недавно переболели обоими типами аденовирусов, не так высока. 26-й тип распространен меньше, поэтому первую прививку делают с его помощью. Ввод второй компоненты на векторе Ad5 позволяет усилить защиту против коронавируса, не провоцируя при этом слишком сильный иммунный ответ к вирусу-вектору, так как Ad26 и Ad5 все же отличаются друг от друга.

Но если посмотреть исследования, выяснится, что аденовирусы 5-го и 26-го типов не похожи даже больше, чем кажется на первый взгляд. Они используют немного разные рецепторы, неодинаково ведут себя в клетке и возбуждают разные пути иммунного ответа, провоцируя размножение отличающихся типов лимфоцитов. Можно сказать, что Ad26 и Ad5 формируют иммунные ответы разных оттенков, которые могут усиливать и дополнять друг друга. Иными словами, иммунная система по-разному запоминает один и тот же антиген — в данном случае спайк-белок коронавируса — в зависимости от того, в какой вектор он помещен. Имели ли разработчики «Спутника» в виду эти отличия — неизвестно, по крайней мере публично и в единственной научной публикации, посвященной созданию вакцины, в журнале The Lancet, они про них не упоминают, называя другие причины использования различных векторов. Очевидно, использование разных платформ даст иммунные ответы еще более непохожих оттенков.

Атака по всем фронтам

Подытоживая, можно сказать, что сочетание нескольких типов вакцин в режиме гетерологичного прайм-буста позволит получить максимально разнонаправленный и полноценный иммунный ответ, дающий более эффективную и долгоиграющую защиту, чем при многократном введении одной и той же вакцины. Надежда, что такая пэчворк-вакцинация даст лучший результат, здорово подстегнула исследования в области разработки вакцин от нескольких наиболее упорных болезней, которые ученые годами не могут взять под контроль, — ВИЧ, малярии и туберкулеза. 

Безусловно, речь не идет о случайном чередовании вакцин на разных платформах: многочисленные работы как на животных, так и на людях показывают, что в зависимости от порядка и общего количества доз эффективность защиты может существенно отличаться. Еще один немаловажный фактор — доза антигена, вводимая при первой и последующих вакцинациях. Согласно некоторым данным, для лучшего формирования иммунной памяти важно при первичном введении не переборщить с антигеном. Если эти данные подтвердятся, для прайма будет логичнее использовать платформы, позволяющие лучше контролировать количество антигена, например, те, что гарантированно доставляют его в клетку. Для того чтобы подобрать максимально удачный режим введения, необходимы прицельные исследования, проводимые с учетом особенностей конкретного патогена. Для каких-то вирусов или бактерий лучшая защита будет обеспечиваться, скажем, введением векторной, а затем мРНК-вакцины, для других оптимальным окажется режим субъединичная плюс векторная, и так далее.

С другой стороны, не исключено, что сразу многие сочетания вакцин обеспечат достаточный уровень антител и Т-клеток — в этом случае задача привить значительную часть населения Земли от того или иного заболевания существенно упростится, так как врачи смогут использовать те препараты, которые в данный момент есть под рукой.

Источник: Reminder
Автор: Ирина Якутенко